目前，全球新藥發(fā)展格局基本穩(wěn)定，上市數(shù)量上升，世界腫瘤和罕見病藥物研發(fā)的重點(diǎn)地位不變，世界仿制藥發(fā)展地位不動搖。生物技術(shù)藥物研發(fā)繼續(xù)開拓治療需求，以CAR-T(嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法)為代表的免疫治療更加火熱。預(yù)計(jì)2018年各國產(chǎn)業(yè)發(fā)展競爭日趨激烈，全球生物制藥并購重組出現(xiàn)新的發(fā)展格局。

2018上市新藥值得期待

2018年新藥發(fā)展形勢最值得關(guān)注的是政策監(jiān)管的變化。美國將繼續(xù)總統(tǒng)特朗普及美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的發(fā)展策略，F(xiàn)DA在創(chuàng)新藥、生物相似藥/仿制藥上的審評審批將繼續(xù)放寬;英國脫歐及歐洲藥品審評管理局(EMA)外遷至丹麥也許將影響歐盟審批政策的調(diào)整。

另外，更多的突破性藥物或免疫療法將成為熱點(diǎn)，如CAR-T療法會有更多的產(chǎn)品問世。2018年新技術(shù)、新臨床方案的出現(xiàn)都值得期待。

評估公司Evaluate Pharma就在2018Preview給出了2018年可能上市的十大新藥。包括丹麥諾和諾德的糖尿病新藥Semaglutide;美國吉利德的艾滋病新藥Bictegravir和FTC/TAF組合療法;美國因塞特醫(yī)療的高效選擇性口服抑制劑Epacadostat;美國艾伯維的抗體藥物Rova-T;美國強(qiáng)生治療前列腺癌的Apalutamide;美國賽爾基因治療多發(fā)性硬化癥的新藥ozanimod;英國夏爾的lanadelumab，該藥已獲得FDA和EMA頒發(fā)的孤兒藥資格和突破性療法認(rèn)定;英國GW的新藥Epidiolex，用于治療罕見難治性的兒童期發(fā)作的癲癇等。

腫瘤藥物市場高速發(fā)展

癌癥一直是人類死亡的主因。英國權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》曾發(fā)文指出，全球每年有百萬20~39歲的年輕人被診斷為癌癥，36萬人死亡，患乳腺癌的比例高達(dá)20%。其中，中國乳腺癌患病人數(shù)最多、肝癌最致命，癌癥年輕化趨勢應(yīng)引起重視。

近年來，創(chuàng)新療法在很大程度上改變了癌癥的治療模式。2017年全球腫瘤市場規(guī)模達(dá)1300億美元，過去5年的年均增長率約為9%，預(yù)計(jì)2018年增長率會在10%以上。

靶向藥物和新型免疫治療的個性化藥物的使用將帶來實(shí)際益處。由于癌癥治療的迫切需求仍未被滿足，行業(yè)內(nèi)外的投資持續(xù)增長，仍將持續(xù)推動腫瘤藥物市場高速發(fā)展?？拱┧幹杏?0%的在研產(chǎn)品集中在非小細(xì)胞肺癌和乳腺癌。2011~2016年，全球針對22種適應(yīng)癥的68種新型藥物獲批上市。2017年，美國FDA獲批上市的46個新藥中，抗癌藥物達(dá)12個，其中5個針對血液癌，4個用于治療乳腺癌和卵巢癌，3個用于尿路上皮癌、肺癌和梅克爾細(xì)胞癌。

生物技術(shù)藥物快速增長

2018年全球單克隆抗體領(lǐng)域的發(fā)展將延續(xù)2017年的趨勢。市場方面，癌癥和免疫疾病之外的疾病領(lǐng)域的適應(yīng)癥會繼續(xù)開拓，單克隆抗體藥物的應(yīng)用前景廣闊。技術(shù)方面，雙特異性抗體、抗體藥物偶聯(lián)物和小型化抗體等主要的工程化改造技術(shù)將會被持續(xù)發(fā)展和應(yīng)用，諸多新的分子設(shè)計(jì)將被嘗試在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行檢驗(yàn)。

臨床后期和處于上市申請階段的藥物中，預(yù)計(jì)以下單克隆抗體藥物會在2018年獲批：靶向免疫缺陷病毒的抗艾滋病抗體已在上市審評中;治療偏頭痛的藥物——安進(jìn)的Erenumab、禮來的Galcanezumab和梯瓦的Fremanezumab在2018年會跨越到競爭中;艾伯維的Rovalpituzumab tesirine，靶向DLL4的ADC藥物有望用于治療小細(xì)胞肺癌;禮來的Sirukumab、協(xié)和發(fā)酵的Burosumab等也大有希望獲批。

從技術(shù)創(chuàng)新角度分析，以基因工程、細(xì)胞工程、酶工程為代表的現(xiàn)代生物技術(shù)迅猛發(fā)展，全球在研生物技術(shù)藥物超過2200種，其中1700余種已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。21世紀(jì)全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)化進(jìn)入收獲期，中國創(chuàng)新能力更不可低估。

基礎(chǔ)研究的突破，將推進(jìn)生物醫(yī)藥快速增長。特別是五大基礎(chǔ)研究成果：第一，密碼子重編碼技術(shù)是基因編輯工具CRISPR熱潮的亮點(diǎn)，以基因編輯技術(shù)改進(jìn)鼠傷寒沙門氏菌的疫苗株預(yù)計(jì)會有進(jìn)展;第二，多重抗誤差矯正熒光原位雜交技術(shù)，其空間分辨的RNA分析數(shù)據(jù)將有利于為難治疾病設(shè)計(jì)有效的治療方法;第三，由癌癥基因組編碼的突變蛋白能夠在給定的個體中引發(fā)免疫應(yīng)答，可以創(chuàng)建個性化的抗癌“疫苗”，讓癌癥患者依靠自身免疫擊敗癌癥;第四，連接基因型與表達(dá)的技術(shù)將計(jì)算和定量蛋白質(zhì)組學(xué)結(jié)合形成的SWATH-MS技術(shù)，足以顯示突變?nèi)绾胃淖兊鞍踪|(zhì)的組成、拓?fù)洹⒔Y(jié)構(gòu)和功能;第五，聚焦離子束刻蝕技術(shù)的改進(jìn)將有助于設(shè)計(jì)靶向性藥物來清除、滅活或激活相關(guān)靶蛋白。

世界仿制藥地位不動搖

世界仿制藥地位不可動搖，全世界范圍內(nèi)用藥需求格局包含創(chuàng)新藥、仿制藥、非處方藥和特殊藥品四種，呈現(xiàn)“橢圓狀”，兩頭是風(fēng)險大的產(chǎn)品即創(chuàng)新藥和特殊病治療的孤兒藥，占比不足5%;中間是需求大的仿制藥和非處方藥，占95%以上。

創(chuàng)新藥不是世界藥品供應(yīng)結(jié)構(gòu)的主體，臨床應(yīng)用主體95%以上是仿制藥，美國也無例外。2015年美國醫(yī)學(xué)會雜志統(tǒng)計(jì)的治療藥物處方量最高的10種藥物均為仿制藥，都是20年前批準(zhǔn)上市的“老藥”，而非“重磅炸彈”創(chuàng)新藥。我國藥品供給安全作為國家戰(zhàn)略，全面發(fā)展戰(zhàn)略部署有利于盡快恢復(fù)國際社會對中國仿制藥制造的信任，使整個中國制造成為讓世界人民放心、有信譽(yù)的產(chǎn)品。

2008~2017年，美國FDA批準(zhǔn)上市的創(chuàng)新藥年平均約30個，其批準(zhǔn)上市的藥物品種95%以上是仿制藥，年均批準(zhǔn)仿制藥約600個。2017年，美國仿制藥辦公室共批準(zhǔn)1027個仿制藥(其中正式批準(zhǔn)843個，預(yù)批準(zhǔn)184個)，比2016年多214個。其中，80個是品牌藥首仿藥。這有利于刺激市場競爭，降低處方藥的成本，讓民受益，我國華海藥業(yè)等8家企業(yè)也做出貢獻(xiàn)。FDA從首仿申請政策變更為前三申請獲得優(yōu)先審評，有力支持企業(yè)首仿，并將繼續(xù)提供明確的研發(fā)仿制藥的科學(xué)指南，確保仿制藥安全有效。

企業(yè)重組并購日趨激烈

許多國家紛紛制訂生物醫(yī)藥發(fā)展計(jì)劃，加大政策扶持與資金投入。美國將生物醫(yī)藥作為新的經(jīng)濟(jì)增長點(diǎn)，實(shí)施“生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)激勵政策”;日本制定“生物產(chǎn)業(yè)立國”戰(zhàn)略;歐盟科技發(fā)展第六個框架將采取措施促進(jìn)工業(yè)界、大學(xué)和科研機(jī)構(gòu)加大對生物技術(shù)開發(fā)研究的投資;新加坡制定“五年躋身生物技術(shù)頂尖行列”規(guī)劃;印度成立生物技術(shù)部，每年投入6000萬美元用于研發(fā);古巴實(shí)施“生物技術(shù)投資計(jì)劃”，促進(jìn)古巴醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)繁榮。

目前，全球生物技術(shù)公司總數(shù)已達(dá)4300多家，歐美占全球總數(shù)近80%，美國則是生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)龍頭。發(fā)達(dá)國家已形成了生物產(chǎn)業(yè)聚集區(qū)和比較完善的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈和產(chǎn)業(yè)集群，重組、兼并十分活躍?？鐕局鲗?dǎo)世界專利藥市場，在全球醫(yī)藥市場壟斷地位日益攀升。此外，英、法、德、印的生物醫(yī)藥園區(qū)均聚集了大量技術(shù)轉(zhuǎn)移中心、投資服務(wù)機(jī)構(gòu)和就業(yè)機(jī)會。

業(yè)界普遍認(rèn)為，2018年將成為全球生物制藥并購大年。美國政策支持大企業(yè)橫向整合和海外資金回流，將有利于超級并購。美國百時美施貴寶公司潛在買家可能是輝瑞、安進(jìn)、諾華、羅氏等巨頭，美國新基醫(yī)藥宣布同意收購朱諾醫(yī)療，賽諾菲宣布與Bioverativ達(dá)成協(xié)議收購Bioverativ全部股票。

中國多家藥企也進(jìn)入全球生物制藥并購之中。如中國三胞集團(tuán)收購Dendreon Pharmaceuticals、中國5家機(jī)構(gòu)聯(lián)合收購賽生制藥公司、復(fù)星醫(yī)藥收購印度Gland Pharma 74%股權(quán)、上海醫(yī)藥收購美國卡地納健康的中國區(qū)業(yè)務(wù)實(shí)體，這體現(xiàn)了中國醫(yī)藥企業(yè)實(shí)力的逐步增強(qiáng)，預(yù)計(jì)未來將有更多中國企業(yè)融入到全球醫(yī)藥市場競爭中。

(劉昌孝，中國工程院院士、天津藥物研究院名譽(yù)院長、研究員)

來源：《中國科學(xué)報》 (2018-03-01 第6版 前沿)